Przełom w terapii hormonalnej – nowy system transdermalnego podawania STH

Czy nowatorski transdermalny system zmieni terapię hormonów?

Przełomowe badania nad transdermalnym podawaniem somatotropiny (STH) z wykorzystaniem hydrożeli na bazie metylocelulozy (MC) i fosvityny (PV) mogą zrewolucjonizować leczenie niedoboru hormonu wzrostu. Naukowcy opracowali nową formulację, która umożliwia przedłużone uwalnianie hormonu przez skórę, co stanowi potencjalną alternatywę dla częstych iniekcji podskórnych.

Rekombinowany ludzki hormon wzrostu (rhGH) jest stosowany od 1985 roku w leczeniu dzieci z niskorosłością oraz dorosłych z niedoborem GH. Mimo potwierdzonej skuteczności, terapia ma istotne ograniczenia, takie jak krótki okres półtrwania hormonu, jego niestabilność w przewodzie pokarmowym oraz konieczność częstego podawania parenteralnego, co może prowadzić do niskiej adherencji terapeutycznej pacjentów. Aby przezwyciężyć te trudności, badacze poszukują alternatywnych metod podawania hormonu, które zapewniłyby jego przedłużone uwalnianie.

Jedną z obiecujących strategii jest wykorzystanie niekowalencyjnych związków GH wiążących albuminę, co wydłuża czas krążenia hormonu. Badania wykazały, że somapacitan podawany raz w tygodniu w dawce 0,16 mg/kg/tydzień wykazywał statystycznie istotnie większą skuteczność niż codzienna dawka GH (0,034 mg/kg/dzień). Alternatywnym podejściem jest zastosowanie matryc polimerowych, które mogą przedłużyć czas półtrwania białek terapeutycznych.

Jakie innowacje zastosowano przy projektowaniu formulacji hydrożelu?

W opisywanym badaniu wykorzystano metylocelulozę (MC) jako matrycę polimerową do utworzenia hydrożelu, który następnie wzbogacono somatotropiną oraz fosavityną. Fosvityna to białko bogate w fosfoserynę, charakteryzujące się unikalnymi właściwościami amfifilowymi i zdolnością do chelatowania kationów. Zaledwie 10% aminokwasów w jej strukturze ma konfigurację hydrofobową, co nadaje jej wyjątkowe właściwości. Naukowcy zastosowali trzy różne stężenia PV (0,0005%, 0,001% i 0,002%) w celu określenia optymalnej formulacji dla maksymalnej dostępności farmaceutycznej STH.

Wcześniejsze badania wykazały, że wśród cyklodekstryn, HP-β-CD (hydroksypropylo-β-cyklodekstryna) ma największy wpływ na przenikanie GH przez skórę i może skutecznie hamować degradację hormonu. Jednak stosowanie β-CD nie jest zalecane ze względu na tworzenie trudno rozpuszczalnych kompleksów z cholesterolem i toksyczność związaną z długotrwałą ekspozycją na takie kompleksy.

Badania wykazały, że dodanie PV do hydrożelu z STH znacząco wydłuża czas przenikania hormonu przez skórę z 3 godzin (dla samego STH) do co najmniej 7 godzin (dla STH z PV o stężeniu 0,001% i 0,002%). Co istotne, ilość STH przenikającego przez skórę zwiększała się wraz ze wzrostem stężenia PV – najwyższy poziom penetracji (91,98 ± 3,94%) zaobserwowano przy najwyższym badanym stężeniu PV (0,002%). Analizy kinetyczne wykazały, że proces przenikania STH najlepiej opisuje model Korsmeyera-Peppasa (R² = 0,9877).

Przygotowane formulacje charakteryzowały się korzystnymi właściwościami fizykochemicznymi do zastosowań dermalnych. Wartości pH wszystkich formulacji mieściły się w zakresie 5,56-5,82, co jest zgodne z fizjologicznym pH skóry i minimalizuje ryzyko podrażnień. Badania reologiczne wykazały, że wszystkie hydrożele wykazywały właściwości pseudoplastyczne (shear-thinning) i tiksotropowe, co zapewnia łatwą aplikację na skórze i dobrą stabilność preparatu. Dodatek białek (STH i PV) zwiększał lepkość, twardość i przyczepność hydrożeli, co może sprzyjać dłuższemu utrzymywaniu się preparatu na skórze.

Czy nowe właściwości hydrożeli zwiększają efektywność podania hormonalnego?

Szczególnie interesujący jest fakt, że STH wykazywał działanie stabilizujące na strukturę hydrożelu, co potwierdza mniejszy obszar pętli histerezy w porównaniu z niezaładowanym podłożem. Dodanie PV w najwyższym stężeniu (0,002%) powodowało niewielkie rozluźnienie struktury hydrożelu, ale nie wpływało negatywnie na jego stabilność w porównaniu z bazowym preparatem. Badania wytrzymałości mechanicznej wykazały, że hydrożel zawierający 0,1% STH miał optymalną wytrzymałość na rozciąganie wśród badanych próbek, z 12-krotnym zwiększeniem w porównaniu do podstawowego nośnika 4% MC.

Analiza tekstury wykazała, że wprowadzenie substancji peptydowych spowodowało znaczny wzrost twardości, przyczepności i siły adhezji hydrożelu bazowego 4% MC, przy jednoczesnym zmniejszeniu spójności i elastyczności. Najsilniejszy efekt zaobserwowano dla STH. Hydrożel z STH charakteryzował się najwyższą twardością (0,435 ± 0,035 N), która była 12 razy wyższa niż baza 4% MC (0,035 ± 0,004 N).

Proces przenikania i absorpcji substancji bioaktywnej przez skórę może zachodzić wieloma mechanizmami. Substancja czynna może gromadzić się na powierzchni skóry, szczególnie w warstwie rogowej, lub może być wchłaniana przez bierną dyfuzję do naskórka. Przenikanie substancji czynnej jest ograniczone przez czynniki takie jak lipofilność warstwy rogowej. Obserwacje wykazały, że przez tę warstwę przenikają głównie substancje lipofilowe (log P = 1-3), niepolarne i o masie cząsteczkowej < 500 Da.

Ludzki hormon wzrostu (HGH lub somatotropina) to 22-kDa jednołańcuchowy peptyd zawierający 191 aminokwasów, dwa mostki disiarczkowe i cztery helisy alfa. Punkt izoelektryczny HGH wynosi około 4,9. Wydzielanie tego hormonu odbywa się pulsacyjnie, z częstotliwością od czterech do ośmiu porcji po 0,5-0,8 miligrama dziennie.

Dlaczego transdermalne podanie hormonów jest tak obiecujące?

Znaczenie kliniczne tych badań jest ogromne. Opracowane formulacje mogą stanowić wygodną alternatywę dla iniekcji, eliminując dyskomfort związany z częstymi wkłuciami. Transdermalna droga podania pozwala również uniknąć efektu pierwszego przejścia przez wątrobę oraz degradacji hormonu w przewodzie pokarmowym. Przedłużone uwalnianie STH może zapewnić bardziej stabilne stężenie terapeutyczne hormonu w organizmie, co potencjalnie może poprawić skuteczność leczenia.

Badacze podkreślają, że wykorzystanie skóry jako alternatywnej drogi podania hormonu umożliwia ominięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, degradacji substancji czynnej w przewodzie pokarmowym oraz interakcji z pokarmem i lekami podawanymi doustnie. Ta alternatywna droga podania wykazała również zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych.

Warto zauważyć, że fosvityna wykazuje również inne korzystne właściwości biologiczne. Badania wykazały, że PV stymuluje różnicowanie osteoblastów poprzez zwiększenie ekspresji czynnika transkrypcyjnego 2, produkcji osteokalcyny i syntezy kolagenu, a także hamuje stan zapalny indukowany przez TNF-α. Peptydy PV znacząco zwiększają wchłanianie wapnia i jego odkładanie w kościach, co sugeruje obiecującą rolę w zapobieganiu osteoporozie.

Dyskusja na temat kinetyki przenikania STH przez skórę jest trudnym zagadnieniem. Ustalenie powtarzalnej metody uwalniania in vitro jest wyzwaniem ze względu na liczne czynniki, w tym degradację peptydów, zmienną szybkość uwalniania, złożony mechanizm wielofazowego uwalniania leku z różnymi szybkościami dla każdej fazy, oraz wrażliwość profili uwalniania in vitro i in vivo na proces produkcyjny i drogę podania.

Technologia ta może znaleźć zastosowanie nie tylko w podawaniu somatotropiny, ale również innych peptydów i białek terapeutycznych, które obecnie wymagają podania parenteralnego. Prosty i tani proces produkcji hydrożeli czyni tę metodę atrakcyjną z ekonomicznego punktu widzenia. Konieczne są jednak dalsze badania kliniczne, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej metody podawania hormonu wzrostu u pacjentów z niedoborem GH.

Podsumowanie

Naukowcy opracowali innowacyjny system transdermalnego podawania somatotropiny (STH) wykorzystujący hydrożele na bazie metylocelulozy (MC) i fosvityny (PV). Badania wykazały, że dodanie PV do hydrożelu znacząco wydłuża czas przenikania hormonu przez skórę z 3 do minimum 7 godzin, osiągając najwyższy poziom penetracji (91,98%) przy stężeniu PV 0,002%. Formulacje charakteryzują się odpowiednim pH (5,56-5,82) oraz właściwościami pseudoplastycznymi i tiksotropowymi. Nowa metoda może stanowić wygodną alternatywę dla iniekcji, eliminując dyskomfort związany z częstymi wkłuciami oraz zapewniając stabilniejsze stężenie terapeutyczne hormonu w organizmie. Technologia ta ma potencjał zastosowania również w podawaniu innych peptydów i białek terapeutycznych, jednak wymaga dalszych badań klinicznych potwierdzających jej skuteczność i bezpieczeństwo.